Nature Communications 14권, 기사 번호: 3806(2023) 이 기사 인용
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캄필로박터 관련 장 질환은 매년 1억 6천만 건이 넘는 위장염의 원인이 되는 것으로 추산되며 열악한 위생 상태에서 생활하는 유아의 성장 장애와 관련이 있습니다. 여기에서는 예방접종이 심각한 설사병과 유아 성장 장애를 줄일 수 있는지 확인하기 위한 모델로 붉은 털 원숭이 사이에서 자연적으로 발생하는 캄필로박터 관련 설사를 조사합니다. 백신을 접종하지 않은 대조군과 비교하여, 예방 접종을 받은 영아 원숭이에서는 캄필로박터 설사 관련 사망이 관찰되지 않았으며 모든 원인 설사 관련 영아 사망률은 76% 감소했습니다(P = 0.03). 생후 9개월이 되면 등 길이가 1.3cm 증가하여 백신 접종을 받지 않은 유아에 비해 백신 접종을 받은 유아의 선형 성장이 1.28 LAZ(연령 대비 길이 Z 점수) 크게 향상되었습니다(P = 0.001). 이 연구에서 우리는 캄필로박터 백신 접종이 설사병을 줄일 뿐만 아니라 잠재적으로 유아 성장 궤적을 개선하는 효과적인 개입 역할을 한다는 것을 보여줍니다.
2019년 GBD(글로벌 질병 부담) 연구에서는 해당 연도에만 5세 미만 어린이 500,000명 이상이 설사병으로 사망한 것으로 추정했습니다1. 설사 관련 사망률 외에도 급성 설사와 만성 또는 지속적인 설사는 유아 성장 장애의 위험을 증가시키는 것으로 알려져 있습니다2,3,4,5. 명백한 설사가 없는 경우에도 성장 장애가 발생할 수 있으며, 이러한 경우 근본적인 원인은 환경 장 기능 장애(EED)6라고 설명된 제대로 이해되지 않은 상태로 인한 것으로 여겨집니다. EED는 장 염증 증가, 영양 섭취 감소, 영아 성장률4,6,7,8,9,10,11과 함께 무증상 장 병원체 감염이 특징입니다. 2010년에는 Campylobacter spp. 1억 6천만 건 이상의 식중독 사례와 37,000명 이상의 사망과 관련이 있습니다12. 캄필로박터 종. 5세 미만 어린이들 사이에서 연간 약 4,800만 건이 발생하는 소아 설사의 주요 원인으로 전 세계적으로 확인되었습니다12. 증상이 있는 캄필로박터 감염과 무증상 캄필로박터 감염 모두 유아 성장 장애의 중요한 원인인 것으로 보입니다13,14,15. 한 연구에서, 모든 테스트 시점에서 캄필로박터가 있는 것으로 확인된 24개월 된 어린이는 캄필로박터가 없는 어린이보다 0.83cm 더 짧았으며(P = 0.01) 이는 평균 0.27 LAZ(연령 Z 대비 길이) 차이와 같습니다. 점수)16. 이는 캄필로박터 관련 질병을 줄이는 개입이 유아 성장 속도에 의미 있는 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다.
위생 상태가 좋지 않은 환경에서 생활하는 성장 장애 어린이의 주요 측면을 모방하는 조건에서 설사병을 연구하기 위해 우리는 자연 장 감염의 야외 사육 붉은털원숭이 모델을 활용했습니다. 깨끗한 물과 균형 잡힌 영양이 풍부한 식단에도 불구하고 붉은털원숭이(RM)는 베네수엘라 아메리카 원주민과 말라위에 사는 사람들과 같이 자원이 부족한 환경에 사는 사람들과 유사한 생물 장애 장내 미생물군집을 가지고 있습니다. 부르키나파소 또는 방글라데시 빈민가17,18,19. 오레곤 국립 영장류 연구 센터(ONPRC)에서 어린 원숭이는 캄필로박터(78%), 시겔라(26%), 크립토스포리듐(7%) 및/또는 지아르디아(33%)에 대한 상당한 감염률을 보이는 다양한 장내 병원균에 노출되어 있습니다. ) 20세의 1개월까지 관찰됨. 임상적으로 명백한 설사가 없는 경우, RM 영아는 8~11개월까지 소장의 조직학적 이상이 발생하며 이는 융모 둔화, 선와-융모 비율 감소, 및 국소 염증20. 흥미롭게도, 영아 성장 궤적이 불량하고 혈청 트립토판 수치가 낮음(흡수 장애, 대사 변화 또는 결장 누출 가능성의 측정)은 소장이 아닌 대장의 조직병리학과 상관관계가 있었습니다. 이러한 결과는 열악한 장 건강과 유아 성장 궤적 감소 사이의 기계적 연관성이 적어도 부분적으로 소장이 손상되었을 때 에너지 회수 기관으로 기능하는 결장/대장에 기인할 수 있다는 가설을 이끌어 냈습니다. 설사병은 야외에 거주하는 비인간 영장류(NHP)23,24,25,26,27에서 흔히 발생하며 인간과 유사하게 유아의 설사 관련 사망률은 성인에서 관찰되는 것보다 상당히 높습니다23. 우리27 및 기타28,29,30,31,32는 Campylobacter에 대한 여러 가지 실험적 백신을 개발했습니다. 그러나 포유류 연구는 주로 성체 동물 또는 성인 인간을 대상으로 수행되었으며 현재 캄필로박터 예방접종이 고노출, 캄필로박터 풍토병 환경에서 자란 유아의 건강 및 성장 역학에 구체적으로 어떻게 영향을 미칠 수 있는지에 대한 정보는 거의 또는 전혀 없습니다.
0.05). b Principal coordinate analysis (PcoA) Weighted unique fraction metric (UniFrac) distance, a dimensional reduction technique in which beta-diversity can be visualized in 2-dimensions with distance between points indicating dissimilarity of overall microbiome composition, are indicated by symbol (i.e., by time point) and colors indicate birth year and vaccination cohort. c A PERMANOVA result table was prepared to assess the impact of vaccination on microbiome composition at each timepoint, with split birth cohorts to account for yearly variation, and all vaccine arms considered separately. P values shown are unadjusted one-sided F test P values from each PERMANOVA test. Time points with non-significant test results indicate that the overall community composition cannot distinguish between the indicated groups. The number of microbiome samples available for analysis varied by group and by time point as follows: VDI-1/3/12 (n = 24, 23, 9, 9); VI-1/3/12 (n = 28, 25, 9, 10), 2017 Controls (n = 10, 10, 9, 9), VI-1/3/5 (n = 46, 45, 10, 42) and 2018 Controls (n = 15, 9, 9, 13) were examined at the 1, 3, 6, and 9 month time points, respectively. A single microbiome sample was obtained from VDI-1/3/12 dams (n = 25), VI-1/3/12 dams (n = 28), and 2017 Control dams (n = 8) at 1 month post-delivery. Source data are provided as a Source Data file./p>300 vaccinated and unvaccinated infant macaques for up to 18 months and across two birth cohorts (2017 and 2018). There were 7 C. coli-associated deaths among 248 unvaccinated animals compared to no C. coli-associated deaths among 90 Campylobacter-vaccinated infants, but this did not reach statistical significance (100% VE, P = 0.2). Although this is a promising preliminary result, more studies that are statistically powered to address this question are needed. Infant macaques are exposed to a number of enteric pathogens and in terms of all-cause diarrhea-associated mortality, there were 23 diarrhea-associated deaths among the unvaccinated animals (23/248, 9.3%) compared to only 2 diarrhea-associated deaths among the Campylobacter-vaccinated infants (2/90, 2.2%), resulting in 76% VE (Fig. 4, P = 0.03). Although the underlying mechanisms for these results remain unclear, it seems unlikely that vaccination against Campylobacter provides direct cross-reactive immunity against other unrelated enteric microbes (e.g., Shigella, Giardia, Cryptosporidium, etc.). However, it is possible that vaccination against a common enteric bacterium such as Campylobacter may result in reduced gut pathology/inflammation and this, in turn, may reduce the risk of severe invasive disease by other enteric pathogens. This hypothesis is not unique to mucosal pathogens like Campylobacter; for instance, susceptibility to HIV is increased under conditions of non-specific inflammation caused by bacterial vaginitis49 or by co-infections with other STDs50 and so it is plausible that a similar mechanism may play a role in this experimental model as well. Nevertheless, more studies are needed to better understand the potential off-target benefits of Campylobacter vaccination, and we believe that this represents an area worthy of further study./p>50% of their lifespan, died, required euthanasia for unrelated reasons, or were transferred to other research studies. Time-to-event studies were performed for diarrheal incidence (n = 103 vaccinated infants, n = 266 unvaccinated control infants) whereas diarrhea mortality studies were performed only with animals that were not euthanized due to a scheduled protocol-directed necropsy (n = 90 vaccinated infants, n = 248 unvaccinated control infants). Adult females (dams, n = 61) were also included for measuring microbiome and antibacterial immune responses. Animal age range: 1 month to 18 years old). Infant RM are prone to chronic and relapsing diarrhea, making it difficult to reliably diagnose the causative agent during a secondary or tertiary case of diarrhea because it could be a relapse related to a prior case. For this reason, infants were either scored as C. coli-positive/all-cause diarrhea-positive or C. coli-negative/all-cause diarrhea-positive at the time of first hospitalization and this represented the endpoint of their diarrhea-free days in the Kaplan Meier curve analysis./p> 146.10, 205.00 > 118.20) at 1.98 min, kynurenine (209.10 > 94.15, 209.10 > 146.05) at 1.49 min, and trptophan-d3 (208.15 > 147.00, 208.15 > 119.15) at 1.98 min. Data processing and analysis was performed using LabSolutions Software, V5.72 (Shimadzu, Kyoto, Japan). Extraction recovery was 80% for both amino acids. Intra-assay variation based on the rhesus macaque QC pool was less than 5% and inter-assay variation was less than 6% for both tryptophan and kynurenine./p>25% coefficient of variation (CV) were repeated. The operator was blinded in terms of group designation at the time they were performing the assay. The Campylobacter-immune serum IgG and IgA serum standard was from a rhesus macaque obtained at 5.7 years after recovery from 6 prior C. coli-associated hospitalizations for diarrhea./p>
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